Aug 07, 2023
통합멀티
분자정신의학 볼륨
Molecular Psychiatry 27권, 4510–4525페이지(2022)이 기사 인용
5232 액세스
1 인용
63 알트메트릭
측정항목 세부정보
우울증과 불안은 전 세계적으로 주요 건강 부담입니다. 세로토닌계를 표적으로 하는 SSRI는 연간 2억 회 이상 처방되지만 치료 효능과 부작용이 다양하고 작용 메커니즘이 불완전하게 이해되고 있습니다. 여기에서는 널리 사용되는 SSRI인 플루옥세틴과 관련된 유전자 조절 변화의 분자 환경을 포괄적으로 특성화합니다. 우리는 310개의 벌크 RNA-seq 및 H3K27ac ChIP-seq 데이터 세트를 사용하여 27개 포유류 뇌 영역에서 SSRI 반응에 대한 다중 모드 분석을 수행한 후 단일 세포 RNA-seq(20개 데이터 세트)을 사용하여 두 해마 영역의 심층적인 특성화를 수행했습니다. 놀랍게도, 플루옥세틴은 측좌핵, 청반 및 중격 영역뿐만 아니라 솔기 및 해마 치아 이랑과 같은 보다 잘 연구된 영역을 포함하여 유전자 발현 및 염색질 상태에서 심오한 영역별 변화를 유도했습니다. 우울증 및 항우울제 약물 반응에 대한 GWAS 유전자좌에서 발현 변화가 강력하게 강화되어 인간 표현형과의 관련성을 강조했습니다. 우리는 수십 개의 신호 수용체와 경로에서 차등적 발현을 관찰했는데, 그 중 다수는 이전에 알려지지 않았습니다. 단일 세포 분석은 특히 희돌기아교세포, 이끼 세포 및 억제 뉴런에서 등쪽과 복부 해마 치아회 사이의 플루옥세틴 반응에 뚜렷한 차이가 있음을 보여주었습니다. 다양한 뇌 영역에 걸쳐 통합 오믹스 분석은 산화적 인산화 및 미토콘드리아 변화를 통해 에너지 대사 증가를 지속적으로 제안했으며, 이는 시험관 내에서 확증되었습니다. 따라서 이는 플루옥세틴의 공유된 작용 메커니즘을 구성할 수 있습니다. 마찬가지로, 우리는 뇌 전반에 걸쳐 널리 퍼져 있는 염색질 리모델링 시그니처를 관찰했습니다. 우리의 연구는 SSRI 작용에서 예상치 못한 지역적 및 세포 유형별 이질성을 밝히고, 항우울제 반응에서 중요한 역할을 할 수 있는 연구되지 않은 뇌 영역을 강조하며, 후보 세포 유형, 유전자, 유전자 조절 요소 및 기계론적 경로에 대한 풍부한 자원을 제공합니다. 우울증과 불안에 대한 새로운 치료 목표를 분석하고 식별합니다.
우울증은 전 세계적으로 약 3억 명에게 영향을 미치는 심각하게 쇠약해지는 정신 건강 상태이며 현재 전 세계적으로 가장 큰 장애 부담이 되고 있습니다[1, 2]. 플루옥세틴(FT)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 우울증뿐만 아니라 불안 및 양극성 장애와 같은 다양한 동반 질환에 대해 일상적으로 처방됩니다[3, 4]. 우울증 진단을 받은 환자의 약 81%는 적어도 하나의 항우울제(AD) 처방을 받으며, SSRI는 그러한 처방의 60%를 구성합니다(전 세계 약 2억 5천만 명) [5, 6]. 더욱이 SSRI는 정신적 부진, 성기능 장애 및 자살 충동 증가를 포함한 뚜렷한 부작용을 가지고 있으며, 이는 아마도 SSRI가 여러 뇌 영역에 복잡한 영향을 미친다는 것을 의미합니다[7, 8]. 따라서 치료 실패율과 부작용을 줄이면서 SSRI의 유익한 효과를 전달할 수 있는 새로운 약물 및 약물 조합을 개발하는 것이 중요합니다[9].
대체 치료법 개발의 주요 장애물은 SSRI의 작용 메커니즘이 잘 특성화되지 않았다는 점입니다[9,10,11,12]. 예를 들어, 임상적 이점은 처음에는 세로토닌 재흡수 억제에 기인했지만[13,14,15], 이후 성인 신경발생 강화 및 시냅스 가소성 증가를 포함하여 여러 가지 추가적인 작용 메커니즘이 제안되었습니다[16,17,18,19, 20]. 이 후보 메커니즘 목록조차도 아래 설명된 이유로 인해 거의 확실하게 불완전합니다. 따라서 SSRI 반응의 생물학에 대한 이해를 높이고 새로운 치료법 개발을 지원하려면 뇌 전반에 걸친 SSRI 효과의 분자 환경에 대한 포괄적이고 편견 없는 분석을 수행하는 것이 필수적입니다.
4000 differentially expressed genes and differentially acetylated ChIP-seq peaks each) that were highly region-dependent, with the raphe, nucleus accumbens, locus coeruleus and dorsal hippocampus emerging as the most strongly altered by fluoxetine. We observed a global shift in pathways related to histone and chromatin modifications, metabolism, and mitochondria, suggesting chromatin remodelling and increased energy production in 24/27 brain regions upon administration of fluoxetine. In bulk and single-cell analyses, specific oligodendrocyte and neuronal subtypes emerged as the major responders to fluoxetine. We also detected a steep gradient in molecular responses to fluoxetine along the dorso-ventral axis of the hippocampus. These results provide the first comprehensive map of the molecular effects of fluoxetine on the mammalian brain and suggest new directions for mechanistic investigation and eventual therapeutics development./p>10 regions and upregulation of the NMDA receptor subunit Grin2c in 7 regions, as well as Grm3 and Chrm1 in 3 regions (Fig. 1h, Supplementary Fig. S4a). We also detected numerous region-specific alterations in the expression of Wnt-Notch (Fzd6, Megf8, Lrp5), purinergic (Adora2a, P2ry1), nuclear hormone (Nr2c1, Nr4a2) and transmembrane protein kinase (Bmpr1a, Ntrk2) signalling receptors, as well as their downstream solute carriers (Slc6a11, Slc7a10) and metabolite regulators (Apoe, Cds2) (Fig. 1h, Supplementary Fig. S4b, Supplementary Table TS6). These results demonstrate the diversity of fluoxetine's effects and highlight novel fluoxetine-responsive receptor categories for further investigation./p>3 regions are represented in the plot. Green circles denote positive z-score (pathway activation), red circles denote negative z-score (pathway inhibition) and white denotes neutral score. Red arrows indicate broadly altered pathways related to energy metabolism, while tan arrow indicates pathways related to chromatin modifications./p>15 regions. Increased energy production often leads to cellular damage from oxidative stress. Accordingly, IPA inferred a significant increase in oxidative stress response across brain regions (Fig. 2c, Supplementary Table TS9, P-value ≤ 3.6e-4 in 12/27 regions). Thus, gene-module and region-wise DEG analysis consistently suggest a near-global increase in energy production and related antioxidant defences as one of the most prominent molecular effects of fluoxetine administration. Importantly, these effects seem primed to oppose the downregulation of oxphos genes previously reported in MDD (Atp5j2, Atp5i, Ndufb4, Ndufa5, Mt-atp8) and the well-known depletion of ATP in MDD brain [79, 80]./p> 0.05; Fig. 3b, Supplementary Table TS12)./p>8 brain regions that were significantly enriched for ion channels (FDR Q-val: 5.8e-4), synaptic signalling (FDR Q-val: 0.01) and neuron-specific markers (FDR Q-val: 1.1e-14) (Fig. 3d, Supplementary Tables TS13,14). Importantly, TF motifs of Rfx1/2, Mef2d and Atf3, all of which are implicated in depression and anxiety [86], were enriched in this cluster (Fig. 3d, Supplementary Tables TS15). Cluster 3, representing co-regulated differentially acetylated peaks globally downregulated by fluoxetine, was enriched for RNA polymerase II transcription corepressor activity (FDR Q-val: 5.8e-4) and for TFs associated with co-repressor functions (Grhl2, Dmrt6, Bzip:Irf). Cluster 5 consisted of differentially acetylated peaks upregulated in LC and downregulated in dorDG. This cluster showed strong enrichment for functional categories and cell type markers specific for oligodendrocytes. Interestingly, HOMER identified the Sox family of TFs, which are known to be dysregulated in MDD [87], as the most strongly enriched in Cluster 5./p>100 DEG and DA loci we identified in this functional category form an unprecedented candidate list of potential SSRI-induced energy metabolism regulators (Fig. 6). Of the energy metabolism DEGs, upregulation of Sdhb, Mdh2, Cox5a, Pfkl, Ck and Aacs transcripts in specific hippocampal subregions is in agreement with their increased activity or protein levels in response to antidepressants [118, 121, 122]. We observed such changes in diverse additional regions (>9) beyond the hippocampus./p>
한국어
English
Français
Deutsch
Español
Italiano
Português
日本語
Русский
홈페이지